Depois do aplauso, o escape: como o câncer de pâncreas aprende a driblar remédio que fez médicos chorarem em congresso nos EUA

Pílula para câncer de pâncreas fez médicos chorarem no maior congresso de oncologia
Nove meses depois de ouvir dos médicos que lhe restavam de três a quatro meses de vida, o ex-senador americano Ben Sasse entrou em uma sala de cirurgia para ter pedaços do fígado retirados. Quando o tratamento começou, a operação sequer estava em discussão.
Os cirurgiões removeram boa parte do câncer de pâncreas que se espalhara pelo órgão, mas o exame do tecido trouxe a segunda metade da notícia, que Sasse divulgou na rede social X no fim de setembro. Os tumores estavam mais avançados do que se supunha e haviam desenvolvido, nas palavras dele, recursos para driblar o tratamento que vinha funcionando.
Esse tratamento tinha como peça central o daraxonrasib, um comprimido que ele fez questão de elogiar na mesma mensagem. A conduta agora é uma quimioterapia intensa, para atacar o que sobrou da doença.
Para a ciência, o desfecho era esperado. O que há de novo é que, pela primeira vez, a pergunta sobre como o câncer consegue escapar começa a ter resposta, ainda que parcial.
O ex-senador americano Ben Sasse
Reprodução/Instagram
Um aplauso, e um número que já trazia o aviso
A história do daraxonrasib ganhou fama em 1º de junho, em Chicago, no congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). Os resultados finais do estudo de fase 3 mostraram que pacientes com câncer de pâncreas metastático, que já não respondiam à quimioterapia, viviam em mediana 13,2 meses com o comprimido, contra 6,6 meses com um novo ciclo de quimioterapia. A plateia se levantou, e médicos choraram.
O motivo da comoção está no alvo do remédio. Em mais de 90% dos tumores de pâncreas, uma proteína chamada KRAS está mutada e funciona como um interruptor travado na posição de ligado, enviando à célula, sem pausa, a ordem de crescer e invadir outros tecidos.
Por décadas, nenhuma molécula conseguiu se fixar nessa proteína, de superfície irregular e escorregadia. O daraxonrasib conseguiu: ele se une a outra proteína da célula, a ciclofilina A, e o conjunto se gruda ao KRAS e o desliga.
No mesmo estudo, porém, havia um dado menos celebrado. O tempo até a doença voltar a avançar subiu de 3,5 para 7,3 meses, o dobro, mas ainda dentro de um horizonte de poucos meses: mesmo com o comprimido tomado todos os dias, o tumor acabava encontrando um jeito de voltar a crescer.
O daraxonrasib, aprovado em agosto nos Estados Unidos, ainda não está disponível no Brasil.
Ex-senador americano Ben Sasse passou por cirurgia para retirar metástases de um câncer pancreático; ele fez uso do daraxonrasib
Reprodução/X
O interruptor que passou a se multiplicar
A reconstituição do escape veio de um trabalho conduzido por pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, e da Revolution Medicines, a farmacêutica que desenvolveu o remédio, publicado em agosto na revista Nature Medicine.
Eles analisaram o sangue de 44 pacientes, colhido antes do tratamento e outra vez quando a doença voltou a avançar, em busca dos fragmentos de DNA que o tumor libera na circulação e que funcionam como um retrato genético do câncer em cada momento.
Ao comparar os dois retratos, perceberam que, em mais da metade dos casos, o tumor havia adquirido alterações nas engrenagens que dependem do RAS, a família de proteínas à qual o KRAS pertence e que comanda o crescimento das células. A mudança mais comum, presente em cerca de um terço dos pacientes, foi a multiplicação das cópias do próprio gene KRAS mutado.
O que não apareceu também chamou a atenção dos autores. Em nenhum paciente o tumor alterou o formato da proteína a ponto de o remédio deixar de se encaixar nela, estratégia frequente de resistência a inibidores anteriores, desenhados para outra variante do KRAS.
Diante do daraxonrasib, o câncer manteve o alvo como estava e o multiplicou, até haver mais proteína do que a dose diária consegue bloquear.
O oncologista Stephen Stefani, da Americas Health Foundation, compara a situação à de um interruptor que ficou escondido por muito tempo e foi finalmente encontrado e desligado. A célula reage fabricando outros iguais, em número cada vez maior, e a dose que bastava para desligar o original deixa de alcançar todos.
Quanto mais interruptores o tumor acumula, mais difícil se torna mantê-lo sob controle, porque basta que alguns continuem ligados para a doença voltar a avançar.
Dois casos descritos no artigo ajudam a visualizar o fenômeno.
Em um deles, as lesões do fígado sumiram das tomografias em poucos meses de tratamento e voltaram por volta do décimo mês; o sangue, que antes quase não trazia vestígio do gene mutado, passou a carregá-lo em quantidade expressiva, com cópias a mais.
Em outro, uma metástase de 45 milímetros encolheu para 25 antes de voltar a crescer, e a biópsia do fígado encontrou 17 cópias do gene KRAS onde o normal são duas.
Um comprimido que conseguiu o ‘impossível’
Atalhos que contornam o bloqueio
A multiplicação do interruptor foi o escape mais frequente, mas há outros. Em parte dos pacientes do estudo publicado, o tumor passou a receber a ordem de crescer por vias vizinhas ao RAS, como se, bloqueada a estrada principal, o sinal seguisse por uma rua paralela até chegar ao mesmo destino, o núcleo da célula.
Em outros, mudaram as antenas da superfície celular que captam os estímulos de crescimento.
Em laboratório, apareceu ainda um desvio mais radical: o tumor ativou o MYC, gene que mantém a célula se multiplicando sem precisar do KRAS, uma ligação direta que dispensa o interruptor já desligado, na imagem de Stefani.
O oncologista clínico Tiago Cordeiro Felismino, do Centro de Referência de Tumores do Aparelho Digestivo Alto do A.C.Camargo, lembra que a célula dispõe de centenas de circuitos de sinalização. O do KRAS está entre os mais importantes, mas nunca é o único, e por isso nenhum mecanismo de resistência costuma agir sozinho. Sasse não detalhou qual desses caminhos o tumor dele seguiu.
Há ainda tumores que escapam sem deixar rastro nos genes. Em cerca de quatro a cada dez pacientes do estudo publicado na Nature Medicine, o exame de sangue não encontrou nenhuma alteração genética que explicasse a falha do remédio, e os autores estimam que uma proporção parecida de tumores resista por mudanças no comportamento da célula, e não por uma mutação nova.
O método tem limite: o sangue só mostra o DNA que o tumor libera, e parte desses casos pode esconder alterações que o exame não captou. A confirmação depende de mais pacientes e de biópsias do próprio tumor.
O que sobra depois do ataque
Outra pesquisa, ainda sem publicação em revista científica, tenta entender o que o remédio deixa para trás.
Na semana passada, em San Diego, no congresso da Associação Americana para Pesquisa do Câncer sobre câncer de pâncreas, Andrew Aguirre, pesquisador do Dana-Farber Cancer Institute, apresentou resultados preliminares de um estudo em que 66 pacientes tiveram o tumor biopsiado três vezes: antes de começar o remédio, duas semanas depois e no momento em que ele deixou de funcionar.
O daraxonrasib age rápido. Em duas semanas, cerca de metade das células cancerosas já havia desaparecido, e o interesse dos pesquisadores estava na outra metade, a que sobreviveu.
Essas células tinham mudado de aparência: pareciam menos agressivas e mais próximas das que respondem à quimioterapia. O achado levanta a hipótese de que o remédio funcione melhor associado a esse tratamento, o que ainda precisa ser testado.
A pesquisa reúne a Revolution Medicines e duas organizações sem fins lucrativos, a Break Through Cancer e a Lustgarten Foundation, e acaba de receber novos recursos para testar o daraxonrasib em combinação com outros tratamentos.
Fechar a saída antes que o tumor a encontre
Parte da resposta vem de testes em laboratório. Em camundongos e em células cultivadas, os autores do artigo publicado na Nature Medicine usaram o daraxonrasib ao lado de outros remédios, cada um atacando o tumor por uma frente diferente, e a resistência demorou mais a aparecer ou deixou de aparecer.
Um deles trava, por outro ponto, o mesmo circuito do KRAS. Outro aproveita uma proteína que o tumor resistente passa a produzir em excesso e a usa como porta de entrada para levar quimioterapia diretamente à célula. É como fechar a rua paralela antes que o sinal a encontre. Nada disso foi comprovado ainda em pacientes.
Em pessoas, a aposta é começar o tratamento já com o remédio, junto da quimioterapia. O estudo RASolute 303 vai acompanhar cerca de 900 pacientes que acabaram de descobrir um câncer de pâncreas já espalhado pelo corpo, divididos em três grupos: um tomará só o comprimido, outro o comprimido junto da quimioterapia usada hoje como padrão, e o terceiro apenas essa quimioterapia.
A pergunta é se usar o remédio desde o início, e não só depois que a quimioterapia falha, faz o paciente viver mais e atrasa o momento em que a doença volta a avançar.
Em testes menores, feitos antes, o tumor diminuiu em quase metade dos pacientes que tomaram só o comprimido e em mais da metade dos que o combinaram à quimioterapia.
Depoimento de Ben Sasse no X
Reprodução/X
O passo seguinte
Para os médicos, a história de Sasse mostra os dois lados do remédio. Felismino lembra que o ganho de controle da doença é real, mas ainda não equivale a um controle duradouro, e que a expectativa do público precisa ficar ancorada nisso.
Stefani vê no caso uma falha prevista, que não deve ser lida como fracasso: cada mecanismo de escape identificado prepara o tratamento seguinte, e a oncologia convive com a capacidade do tumor de se adaptar desde que existe. Para ele, ainda há muito por descobrir sobre esse escape.
Na mensagem em que anunciou a resistência, Sasse escreveu que sentia gratidão pelo tempo extra com a família e pelo tempo para lutar. É esse tempo, ganho mês a mês, que os pesquisadores querem alongar para o próximo paciente, com um segundo remédio pronto para quando o tumor tentar abrir outro caminho.